东谈主表皮滋长因子受体 2（HER2）阳性乳腺癌（BC）包含一系列分子亚型，其特征是 HER2/CEP17 比值和 HER2 拷贝数不同，影响反抗 HER2 诊疗的响应。本计划将 HER2 荧光原位杂交（FISH）阳性患者分为 3 个不同的组：拷贝数较高的组1（G1-HC：比值 ≥2，拷贝数 ≥6），拷贝数较低的组1（G1-LC：比值 ≥2，拷贝数 ≥4 且 <6），和组3（G3：比值 <2.0，拷贝数 ≥6.0），并评估了他们的临床病理特征、反抗 HER2 诊疗的响应和结局。在 2702 例运动原发性 BC 队伍中，G1-HC BCs 占 304 例（11.3%），G1-LC 占 37 例（1.4%），G3 占 75 例（2.8%）。与 G1-LC BCs 比拟，G1-HC BCs 与年事较小、肿瘤分级较高和雌激素受体阴性关系。此外，与 G1-LC 和 G3 BC 比拟，G1-HC BCs 中孕激素受体阴性和 HER2 免疫组化 3+ 的患者比例较高。对 HER2 免疫组化 2+ 病例亚组（n = 166）的分析线路了雷同的后果。值得严防的是，与 G1-LC 和 G3 患者比拟，G1-HC 患者反抗 HER2 新补助化疗的响应权臣较高。相背，与 G1-HC 和 G3 患者比拟男同 影片，G1-LC 患者领略出较低的无病景色可能性，尽管各组间的总生计期、远方升沉或局部复发莫得权臣互异。这些发现提供了有价值的对于不同 HER2 FISH 阳性亚组的临床病理学观念，可能为改日解读 HER2 FISH 后果的圭臬提供信息。

计划配景

致癌东谈主表皮滋长因子受体-2（HER2）是一种受体酪氨酸卵白激酶，由 ERBB2 基因（也称为 HER2）编码，位于染色体 17q12 处。计划一致标明，HER2 基因扩增存在于 15% 至 20% 的乳腺癌（BC），强调了其临床道理。值得严防的是，HER2 靶向诊疗，尤其是单克隆抗体曲妥珠单抗，极地面改动了 HER2 阳性 BC 患者的预后。尽管抗 HER2 诊疗有用，但不同患者之间 HER2 抒发或扩增水平的互异会产生不同的诊疗响应。因此，了解不同的 HER2 阳性景色与反抗 HER2 诊疗响应的关系至关蹙迫。

细目 BC 中 HER2 景色的圭臬化活动和检测指南由好意思国临床肿瘤学会和好意思国病理学家学会（ASCO/CAP）领先于 2007 年制定，随后于 2013 年和 2018 年更新。这些指南的主要指标是准确识别顺应 HER2 靶向诊疗的患者，同期最大戒指地减少假阳性或假阴性后果的发生。目下，已培植的圭臬检测活动包括免疫组织化学（IHC）评估卵白抒发以及原位杂交（畸形是荧光原位杂交（FISH））评估 HER2 基因扩增（拷贝数和/或 HER2/CEP17 比值）。HER2 IHC 后果证据膜染色的齐备性、染色强度和线路染色的肿瘤细胞的百分比分为阳性（3+ 染色）、拖泥带水（2+ 染色）或阴性（1+ 或 0 染色）。拖泥带水的 HER2 标本进一步进行 ISH 检测来明确 HER2 景色为阳性或阴性。通过整合 IHC 和 FISH 后果，HER 阳性景色目下界说为 IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+，而 HER 阴性景色界说为 IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-。证据 2018 年 ASCO/CAP 指南 HER2 FISH 后果将患者分为 5 组。HER2 IHC 2/3+ 的第 1 组（G1：HER2/CEP17 比值 ≥2.0，平均 HER2 拷贝数/细胞 ≥4.0）和第 3 组（G3：HER2/CEP17 比值 <2.0，平均 HER2 拷贝数/细胞 ≥6.0），以及 HER2 IHC 3+ 的其他组被以为是 HER2 阳性患者。

然则，抗 HER2 诊疗对 2018 版 ASCO/CAP 界说的不同 FISH 形态的 HER2 阳性 BC 的有用性，仍未得到充分探索，大宽敞计划未能拿获着实宇宙数据。最近的计划标明，HER2 FISH G1 中的一部分患者，其特征是 HER2/CEP17 比值 ≥2.0，HER2 拷贝数 ≥4.0 且 <6.0，可能无法从现时的抗 HER2 诊疗中取得与其他 FISH 阳性形态患者研究水平的获益。在本计划中，咱们进一步将 HER2 FISH G1 细分为 2 个不同的亚组：拷贝数较高的 G1（G1-HC：比值 ≥2，拷贝数/细胞 ≥6）和拷贝数较低的 G1（G1-LC：比值 ≥2，拷贝数/细胞 ≥4 且 <6；表 1）。

表1

本计划期骗来自单个机构的大型着实宇宙队伍，形色了不同 HER2 FISH 阳性类别（G1-HC、G1-LC 和 G3）的临床病理特征、反抗 HER2 诊疗的响应（新补助和补助）和临床结局。本计划后果为在具有不同 FISH 后果的 BC 患者中使用抗 HER2 诊疗提供了蹙迫观念，可能导致再行评估用于评估 HER2 FISH 后果的圭臬。

计划后果

不同HER2 FISH形态的浸润性乳腺癌的漫衍

计划队伍包括包括 2018 年 1 月至 2022 年 12 月工夫在俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心会诊的 2702 例运动原发性浸润性 BC 病例。每个病例齐同期接受了 HER2 IHC 和 HER2 FISH 评估。细分揭示了不同比例的不同 HER2 FISH 组：341 例（12.7%）属于 G1，包括 304 例（11.3%）高拷贝数（G1-HC：拷贝数/细胞 ≥6）病例和 37 例（1.4%）低拷贝数（G1-LC：拷贝数/细胞 ≥4 且 <6）病例。G2 有 5 例（0.2%），G3 有 75 例（2.8%），G4 有 229 例（8.5%），G5 有 2052 例（75.9%），占比最高。表 2 详备展示了该概述评估，阐发了不同 HER2 FISH 形态在队伍中的异质性漫衍。

表2

G1-HC、G1-LC和G3乳腺癌临床病理特征和临床结局比较（n = 416）男同 影片

G1-HC、G1-LC 和 G3 BCs 之间临床病理特征的比较为 HER2 阳性 BC 的图谱提供了蹙迫的观念。值得严防的是，G1-HC 患者领略出不同的年事特征，通常比 G1-LC 患者年青。3 组之间的组织学类型莫得权臣互异，G1-LC 肿瘤的 3 级肿瘤比例低于 G1-HC 肿瘤，指示肿瘤侵袭性的潜在互异。此外，G1-HC 肿瘤的 ER 阴性频率高于 G1-LC 肿瘤，指示这些亚型之间的激素受体景色存在互异。此外，G1-HC 肿瘤的 PR 阴性频率高于 G1-LC 或 G3 肿瘤。畸形值得严防的是，相较于 G1-LC 和 G3 肿瘤，G1-HC 肿瘤的 HER2 IHC 3+ 率权臣更高，卓绝了不同 HER2 FISH 组之间 HER2 抒发水平的不同。这些发目下表 3 中详备评释，为 HER2 阳性 BC 的临床病理特征提供了有价值的观念。

表3

11 例患者的 HER2 IHC 和 FISH 后果不一致，包括 7 例 G1-HC 和 4 例 G1-LC。值得严防的是，G1-LC 病例的不一致发生率较高（10.8%）。此外，3 例 G3 病例线路 HER2 IHC 0/1+ 后果。

咱们赓续分析具有临床随访后果的病例，并将其与临床病理特征关系联。该亚组中的所有患者（n = 324）均接受 HER2 靶向诊疗（补助和/或新补助）。G1-LC 患者的无病生计率低于 G1-HC 和 G3 患者。3 组患者在总生计期、远方升沉和局部复发方面莫得权臣互异（表 3 和图 1）。

图1

HER2 IHC2+乳腺癌临床病理特征和临床结局比较（n = 166）

接下来，咱们将 HER2 IHC 2+ 病例分为 G1-HC、G1-LC 和 G3 亚组（G1-HC 65 例、G1-LC 31 例和G3 70 例），并相应地分析其临床病理特征和临床结局。值得严防的是，HER2 IHC 2+ G1-LC 肿瘤的 3 级肿瘤比例低于 IHC 2+ G1-HC 或 G3 肿瘤。此外，IHC 2+ G1-LC 肿瘤的 PR 阴性率低于 G1-HC 肿瘤。咱们进一步分析了具有临床随访后果的病例，并将其与临床病理特征关系联。IHC 2+ G1-LC 患者的无病生计率低于 G1-HC 患者（有统计学道理）或 G3 患者（无统计学道理，可能是由于病例数有限）。与所有 HER2 IHC 病例的分析后果通常，在 HER2 IHC 2+ 病例中，在总生计期、远方升沉和局部复发方面莫得不雅察到权臣互异。14 例 G1-HC/IHC 2+ 病例接受新补助化疗，4 例（28.6%）获取病理彻底缓解（PCR）（3 例 PCR 病例 ER/PR 阴性）。8 例 G1-LC/IHC 2+ 病例接受新补助化疗，均未获取 PCR。26 例 G3/IHC 2+ 病例接受新补助化疗，4 例（15.4%）获取 PCR（3 例 PCR 病例 ER/PR 阴性）。由于样本量有限，统计分析未线路 3 组之间的 PCR 或残留癌症负荷存在权臣互异（表 4）。

表4

接受抗HER2新补助化疗的G1-HC、G1-LC和G3 乳腺癌患者的临床病理特征比较（n = 158）

接下来，咱们分析了所有接受抗 HER2 新补助诊疗的病例，将其与临床病理特征关系联。与 G1-LC 或 G3 患者比拟，G1-HC 患者反抗 HER2 新补助诊疗的响应权臣较高，其特征是 PCR 患者更多，残留癌症负荷值更低。此外，G1-HC 患者（新补助化疗后）的 yT0 肿瘤比例高于 G3 患者，但非 G1-LC 患者（由于数目有限）。此外，G1-HC 患者的 yN0 肿瘤比例高于 G1-LC 患者。3 组在年事、组织学类型、肿瘤分级或雌激素 ER 阳性率方面无昭着互异。雷同地，与 G1-LC 或 G3 肿瘤比拟，G1-HC 肿瘤领略出更高的 PR 阴性率和 HER2 IHC 3+ 阳性率（表 5）。

表5

讨 论

2018 年 ASCO/CAP 指南将 HER2 FISH 后果分为 5 组，其中 G1 和 G3 为阳性。在本计划中，咱们进一步将 G1 分为 2 个子类别：高拷贝数的 G1（G1-HC：比值 ≥2，拷贝数 ≥6）和低拷贝数的 G1（G1-LC：比值 ≥2，拷贝数 ≥4 且 <6）。最近的计划后果标明，与其他 FISH 阳性患者比拟，归类为 G1-LC 的患者可能无法从抗 HER2 新补助化疗中取得雷同获益。本计划触及来自单个机构的着实宇宙大队伍，咱们不雅察到 G1-LC 和 G3 占病例的一小部分（别离占 1.4% 和 2.8%）。咱们计划中 G3 肿瘤的比例与之前的计划一致，畛域为 0.4% 至 3.0%。

在很多已发表的计划中，HER2 FISH 通常行为 HER2 IHC 2+ 病例的补充检测，由此产生的后果可能无法彻底代表不同 HER2 FISH 组的潜在生物学。然则，在咱们机构，HER2 FISH 与 HER2 IHC 一谈系统地用于所有原发性浸润性 BC，包括 HER2 IHC 0/1+/3+ 病例。尽管在 HER2 IHC 0/1+/3+ 病例中进行 FISH 通常是不消要的，也不是推选的作念法，但这种特有的检测活动使咱们概况全面探索不同 HER2 FISH 组的临床病理特征，包括 HER2 IHC 后果。咱们的数据揭示了 G1-HC 肿瘤和 G1-LC 肿瘤之间的权臣辞别，G1-HC 肿瘤年事较低、3 级肿瘤比例较高、ER 阴性频率较高。此外，与 G1-LC 和 G3 肿瘤比拟，G1-HC 肿瘤领略出更高的 PR 阴性率和 HER2 IHC 3+ 率。这些发现强调了同期评估 HER2 FISH 和 IHC 后果的蹙迫性，以便更缜密地了解 BC 亚型过火关系的临床病理特征。

Wilcock 等东谈主的计划纳入了 142 例 G3 病例，发现 36.6% 的病例 HER2 IHC 阴性（0/1+），60.6% 的病例 IHC 2+，2.8% 的病例 IHC 3+。另一项计划仅纳入了 6 例 G3 病例，其中 2 例 IHC 0/1+，3 例 IHC 2+，1 例 IHC 3+。在咱们的 75 例 G3 病例中，HER2 IHC 2+ 占比高达 93.3%，HER2 IHC 0/1+ 和 IHC 3+ 别离仅占 4% 和 3%。在 Wilcock 等东谈主的计划中不雅察到雷同的趋势，42.3% 的 G3 肿瘤为 3 级，86.6% 为激素受体阳性（ER 和/或 PR 阳性）。咱们的计划后果与这些后果相呼应，57% 的 G3 肿瘤为 3 级，78.3% 为 ER 阳性。抗 HER2 靶向诊疗对 HER2 G3 BC 患者的疗效仍不细目。几项计划标明，G3 BC 患者抗 HER2 新补助化疗后 PCR 率相对较低（10% - 33%）。这与 Neoadjuvant Breast Registry Symphony Trial后果变成对比，该造就线路，在分类为 HER2 分子型（G1）的 161 例肿瘤中，PCR 率为 65% 。在本计划中，G3 BC 患者抗 HER2 新补助化疗后的缓解率权臣低于 G1-HC BC 患者（18.5% vs 42.5%）， 指示该亚组的抗 HER2 靶向诊疗获益权臣较低。

与 G3 BCs 比拟，对 G1-LC BCs 的计划相对较少。G1-LC 肿瘤的发生率仍不细目。在咱们的计划中，G1-LC 肿瘤相等荒野，仅占所有 BC 的 1.4%。之前一项计划分析了 5 例 G1-LC BC，发现这些病例宽敞存在 HER2 IHC 2+ 形态（4/5，80%）。与该计划后果一致，咱们的数据线路 HER2 IHC 2+ 占 G1-LC BC 的 83.8%。然则，权臣比例（高达 11%）的 G1-LC 病例具有 HER2 IHC 0/1+ 后果，证据现时的 HER2 指南，将其归类为不一致的 HER2 IHC 和 FISH 后果。与 G3 BC 患者雷同，G1-LC 患者抗 HER2 新补助化疗后的缓解率也权臣低于 G1-HC BC 患者（18.2% vs 42.5%）。这一不雅察后果强调了 G1-LC BC 患者的抗 HER2 靶向诊疗获益权臣较低。Lv 等东谈主最近的计划报谈， G1-LC BC 患者的 PCR 率为 5%，低于咱们队伍的 PCR 率。此外，Alhamar 等东谈主分析了 3 个 G1 BCs 亚组的临床结局（低扩增 [HER2/CEP17 比值 ≥2.0-2.99，平均 HER2/细胞 4.0-5.9]，扩增 [HER2/CEP17 比值 ≥2.0-2.99，平均 HER2/细胞 ≥6]，和过度扩增 [HER2/CEP17 比值 ≥3.0，平均 HER2/细胞 ≥4.0]），发目下 G1 BCs 中，高水平 HER2 扩增与更长的总生计期和无病生计期权臣关系。与 Alhamar 的发现一致，咱们的数据也标明，与 G1-HC 和 G3 患者比拟，G1-LC 患者无病的可能性较低。这指示在 G1 BCs 中，HER2 扩增水平可能对临床结局有蹙迫影响，较高的扩增水平与较高的总生计率和无病生计率关系。

本计划最权臣的上风在于较大的队伍畛域，由来自单个机构的运动原发性 BC 病例构成（n = 2702），这些病例进行了平行的 HER2 IHC 和 FISH 检测。这导致概况全面探索具有不同 HER2 FISH 阳性形态的 BC 的详备临床病理特征和随访后果。咱们的数据线路，G1-LC 和 G3 BCs 在生物学和临床上与 G1-HC BCs 不同，从抗 HER2 靶向诊疗中的获益权臣较低。值得严防的是，咱们计划队伍中接收的抗 HER2 靶向疗法主要包括曲妥珠单抗，单独使用或与帕妥珠单抗蛊惑使用。跟着靶向 HER2 的抗体-药物偶联物（如德曲妥珠单抗）的最新进展，BCs（包括 HER2 低 BCs）的临床诊疗面貌发生了极大改动。值得探索靶向 HER2 的抗体-药物偶联物能否为 G1-LC 和 G3 BCs 患者带来权臣获益，从而为这些亚组更有用的诊疗打扰开发潜在新阶梯。

本计划受到其记忆性打算固有的一些放胆以及 G1-LC 和 G3 BC 相对较小的样本量的放胆。G1-LC 和 G3 BC 是荒野的实体，改日需要进行更大队伍的多机构计划，来考据本计划后果。此外，本计划中的诊疗方案不是随即的，且随访期相对较短。然则，尽管存在这些局限性，本计划的上风是来自单个机构的最大队伍，包括运动原发性 BC 病例（n = 2702），这些病例同期进行了 HER2 IHC 和 FISH 检测，因此概况对 G1-HC、G1-LC 和 G3 BC 的详备临床、病理和随访后果信息进行长远计划。本计划提供了有价值的信息，但更大队伍和更长随访工夫的进一步计划对于说明和膨胀咱们的后果很蹙迫。此外，有必要开展临床造就来评估 HER2 靶向诊疗对这些荒野群体是否有用。

总之，本计划标明，G1-LC 和 G3 BCs 的生物学和临床特征与 G1-HC BCs 不同，从抗 HER2 靶向诊疗中取得的获益权臣较低。这些发现为相识这些荒野的 HER2 FISH 组提供了蹙迫的观念，并倡导改日在制定评估 HER2 FISH 后果的圭臬时，将这些纳入考量畛域。

参考文件：

Li Z， Hu Y男同 影片， Jones D， Zhao W， Tozbikian G， Parwani AV. Clinicopathologic Characteristics and Follow-Up Outcomes of Invasive Breast Carcinoma With Different Positive HER2 Fluorescence In Situ Hybridization Patterns: Experience From a Single Academic Institution. Mod Pathol. 2024 Oct 26;38(1):100637. doi: 10.1016/j.modpat.2024.100637. Epub ahead of print. PMID: 39490739.